G蛋白偶联受体（GPCR）研究的新进展：解析胰高血糖素受体的结构与功能

在生物医学研究领域，G蛋白偶联受体（GPCR）因其在细胞信号转导中的重要影响而非常被认可。近日，中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组携手中国科学院生物物理研究所孙飞研究组及澳大利亚莫纳什大学Denise Wootten研究组，成功解析了人源胰高血糖素受体（Glucagon Receptor, GCGR）与两种不同类型G蛋白（激活型G蛋白Gs和抑制型G蛋白Gi）结合的复合物三维结构。这一重大发现为我们深入领悟GPCR的功能和信号转导机制提供了重要依据，同时也为新药研发奠定了基础。

GPCR的生物学意义

G蛋白偶联受体是细胞膜上重要的信号转导蛋白，能够响应多种外部信号（如激素、神经递质等），介导细胞内的信号转导。根据研究，GPCR与人类多种疾病密切相关，是目前最大的药物靶标蛋白家族，约40%以上的上市药物都针对GPCR。这些受体的生理功能在很大程度上由其下游效应蛋白的类型和活性决定。

胰高血糖素受体及其研究背景

GCGR属于B类GPCR家族，对于维持人体血糖水平的稳态具有关键影响，是治疗2型糖尿病的重要靶点。近年来的研究表明，GCGR不仅可以与Gs蛋白结合以激活细胞代谢，还能与Gi和Gq等其他类型的G蛋白相互影响，从而引发多种生物学效应。这些复杂的调节机制使得GPCR信号转导经过的研究变得尤为重要。

最新研究成果

此次研究利用单颗粒冷冻电镜技术成功解析了GCGR与其天然配体胰高血糖素及Gs或Gi结合的两个复合物结构。这是首次在一个GPCR中同时解析与不同类型G蛋白结合的复合物结构，揭示了GCGR在选择性激活不同G蛋白方面的特殊机制。

主要发现：

1. 相似的G蛋白结合口袋：
GCGR的G蛋白结合口袋在与Gs和Gi结合时大致相似，但其相互影响模式却截然不同。GCGR与Gs的结合界面更大，使得其对Gs的亲合力显著高于Gi。这为GCGR主要通过Gs进行信号转导提供了结构基础。

2. 胞内环的构象差异：
在这两个复合物的结构中，GCGR的胞内环区域展现了显著的构象变化，尤其是第二胞内环（ICL2）的显著偏移，使得GCGR与Gi的结合微弱，而与Gs的结合则更为紧密。这一方面揭示了受体与G蛋白结合经过中的动态特性，另一方面也指向了GPCR信号传递的复杂性。

3. 关键氨基酸的影响：
研究团队通过氨基酸突变实验和信号转导分析，识别出在GCGR与G蛋白结合界面上的多个关键氨基酸。这些氨基酸在GCGR与Gs和Gi结合时扮演着不同的角色，揭示了G蛋白选择性的分子机制。

研究的学术价格

本研究的突破在于，它不仅为GCGR的信号转导机制提供了新的见解，还为领悟其他GPCR与G蛋白之间的相互影响提供了借鉴。这些发现极大地促进了我们对GPCR信号转导网络的整体领悟，也为新型糖尿病药物的研发开辟了新思路。

未来展望

基于当前研究成果，科学家们将继续深入探索GPCR与G蛋白的相互影响，并希望能够开发出更具针对性的药物，以减少副影响，提升治疗效果。同时，随着技术的不断提高，GPCR的更多结构与功能关系有望被进一步揭示，这将推动生活科学领域的持续提高。

G蛋白偶联受体在细胞信号转导中扮演着不可或缺的角色，针对其机制的深入研究将为医药科学的提高提供新的动力。希望未来更多的研究能够揭示出GPCR的复杂特性，让我们在抗击糖尿病及其他相关疾病的道路上走得更远。